Benjamin Ziskind est un raté surdoué : d'une intelligence exceptionnelle, il en est réduit à rédiger des questions alambiquées pour un jeu télévisé de seconde zone. Sa femme l'a quitté, il ne se remet pas de la mort de ses parents et le succès de sa sœur jumelle, Sara, jeune femme libre et épanouie, achève de le déprimer. Quand il se retrouve entraîné de force à un cocktail de rencontres pour célibataires organisé dans un musée de New York, il pense avoir touché le fond.
Or la soirée ne se déroule pas comme prévu... Pendant que ses partenaires potentielles éclusent leur champagne en gloussant, Ben tombe en arrêt devant une toile de Chagall. Ce petit tableau, il le reconnaît : il trônait, autrefois, dans l'appartement familial. Que fait-il là? Sur un coup de tête, Ben le glisse sous sa veste et s'enfuit.
Débute alors une incroyable odyssée à rebours pour retracer l'histoire de ce tableau qui est aussi celle de la famille Ziskind, commencée il y a longtemps, dans la Russie révolutionnaire, à l'orphelinat où Chagall enseignait le dessin à des gamins, et terminée, quelques dizaines d'années plus tard, dans le New Jersey...