Le héros de ce roman, Moses Herzog, professeur âgé de quarante-sept ans, jouissant d'une certaine renommée dans l'université où il enseignait, est abandonné par sa seconde femme, Madeleine. Il s'isole dans la maison de campagne du Massachusetts qu'il a habitée dans les premiers temps de son mariage, et traverse une grave crise nerveuse. Au bord de la folie, Moses Herzog se met à écrire des lettres à sa famille, à des collègues, aux membres du gouvernement, à des hommes célèbres vivants ou morts. Il se contente parfois de les imaginer, mais se garde bien de les envoyer à leurs destinataires.
Victime de lui-même et du monde qui l'entoure, Moses Herzog revit tout son passé mêlé au présent. À travers cette correspondance passionnée, tumultueuse, se dessine l'autobiographie d'un homme américain des années 60 aux prises avec la société moderne.
Herzog a connu aux États-Unis un très grand succès. Il a été couronné par le Prix international de littérature en 1965.