Le sac de Rome n'étudie pas l'expédition guerrière du connétable de Bourbon qui a ravagé Rome, dernière manifestation des grandes razzias médiévales ; ce qui intéresse André Chastel, professeur d'histoire de l'art au Collège de France, décédé en 1990, ce sont les retentissements de l'événement et ses significations symboliques, le bouleversement des esprits et de la production artistique. Pour la première fois dans l'histoire, au lendemain de l'invention de l'imprimerie, une «presse à sensation» intervient avec l'explosion des libelles, des estampes, des feuilles volantes répandus en France et en Allemagne, la diffusion dans le Nord germanique des pamphlets de propagande, qui dénoncent la Babylone diabolique de la Chrétienté. Toutes ces données qu'on avait jusqu'ici négligé de regrouper commandent la nouvelle étude du drame militaire, politique et religieux qui aboutit à la catastrophe sanglante de mai 1527.
Vasari enregistrait comme un fait remarquable la dispersion des peintres, graveurs, architectes frappés par l'invasion de Rome et obligés de fuir à Gênes, à Sienne, à Venise ou même, comme le Rosso, en France. Et à sa suite, la tradition voulait que l'événement marquât le passage, en Italie, de la haute Renaissance au Baroque. Pour André Chastel, ce que le sac a tué, c'est plutôt la première naissance du maniérisme : une quantité d'œuvres d'art ont été pillées, brisées, souvent perdues. Un style original et élégant se manifestait, dès 1525, dans les œuvres de Pierino dei Vaga, de Peruzzi, de Polidoro, du Parmesan ou du Rosso, style clémentin inspiré d'un retour à l'antique et brisé en plein essor.
La rentrée à Rome, en 1528, d'un pape qui porte la barbe pénitentielle marque le temps des réconciliations et des mesures expiatoires parmi lesquelles, à certains égards, Le Jugement dernier de Michel-Ange, conclusion riche en interprétations multiples sur la catastrophe. Statues, médailles, fresques et tombeaux : les œuvres d'art révèlent la sanction durable du drame restitué dans sa complexité.